Original: http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html

Tagjai a nemzetség Plasmodium vannak eukarióta mikrobák. Ezért, a sejt és a molekuláris biológia a Plasmodium hasonló lesz más eukarióták. Egy egyedülálló tulajdonsága a maláriát okozó parazita intracelluláris életmód. Mivel a sejten belüli helye az élősdi egy bensőséges kapcsolatot a gazdasejtben, amely lehet leírni a celluláris és molekuláris szinten. Különösen a parazita kell adnia a gazdasejt, és ha egyszer benne, hogy módosítja a gazdasejt. A molekuláris és celluláris biológiájának gazda-parazita kölcsönhatások részt vesznek a két folyamat lesz szó.

Gazdasejt invázió

A malária paraziták, amelyek tagjai a Apicomp. Apicomp jellemzi egy sor sejtszervecskék található egyes szakaszaiban a parazita életciklusát. Ezek organellumok, összefoglaló néven apikális organellumok miatt lokalizációs egyik végén a parazita, kölcsönhatásban vesznek részt a parazita és gazdaszervezet. Különösen, az apikális organellumok szerepet játszanak a folyamatban a gazdasejt invázió. Abban az esetben, Plasmodium, három különböző invazív formája azonosított: sporozoita, merozoita és ookinete (lásd Plasmodium életciklus).Az ezt követő beszélgetés középpontjában a sejtbiológia merozoiták és vörösvértest invázió. Hivatkozás más Apicomp és Plasmodium sporozoiták lesz, hogy bemutassa a közös vonásokat.

Merozoitok gyorsan (körülbelül 20 másodperc), és konkrétan meg vörösvértestek. Ez a specifitás nyilvánul mind eritrociták, mint az előnyben részesített gazdasejt típusa és egy adott gazdaszervezet fajától, így utalva receptor-ligandum kölcsönhatások. Az eritrocita invázió egy bonyolult folyamat, amely csak részben értendő a molekuláris és sejtes szinten. Ugyanakkor jelentős előrelépés történt azonosítása sok parazita és a gazdaszervezet fehérjék, amelyek fontosak az invázió folyamata.

Négy különálló lépésre (Gratzer és Dluzewski 1993) az invázió folyamata lehet ismerni (ábra):

1. kezdeti merozoit kötési
2. átalakítását és a vörösvértest alakváltozási
3. csomópont kialakulása
4. parazita bejegyzés

Merozoit felszíni fehérjék és a gazda-parazita kapcsolatok

A kezdeti kölcsönhatás a merozoita és eritrocita valószínűleg egy véletlen ütközést, és feltehetően magában reverzibilis a proteinek közötti a merozoita felszínén, és a fogadó vörösvértest. Számos merozoita felületi fehérjét ismertettek. A legjobban jellemzett a merozoita felületi fehérje-1 (MSP-1). Közvetett bizonyítékok implicating MSP-1 az vörösvértest invázió tartalmazza az eloszlás egyenletes át a merozoit felszíni és a megfigyelés, hogy az antitestek ellen MSP-1 invázióját gátló (Holder 1994). Ezen túlmenően, az MSP-1does kötődnek Band 3 (Goel 2003) És glikoforin A. Azonban szerepe MSP-1 invázióban még nincs egyértelműen bizonyított. Hasonlóképpen, a circumsporozoita protein (CSP) valószínűleg szerepet játszik a célzási sporozoiták hepatocitek kölcsönhatásban áll a heparin-szulfát proteoglikánok (Sinnis és Sim 1997).

Egy másik érdekes aspektusa MSP-1 az a proteolitikus feldolgozás, amely egybeesik merozoita érését és inváziót (Cooper 1993). Egy elsődleges feldolgozás történik idején merozite érés és kialakulását eredményezi a polipeptidek tartott együtt egy nem kovalens komplex. Egy másodlagos feldolgozás történik egybeesik merozoita invázió olyan helyen, közel a C-terminálison. A nem kovalens komplex MSP-1 polipeptid fragmensek derül a merozoit felszíni következő proteolízis, és csak egy kis C-terminális fragmens hajtjuk be vörösvértest. Ez a veszteség az MSP-1 komplex korrelál a veszteséget a „fuzzy” Kabát során merozoita invázió. A C-terminális fragmens kapcsolódik a merozoit felszíni egy GPI horgony és két EGF-szerű modulok. EGF-szerű modulok találhatók a különböző fehérjék és általában játszanak a fehérje-fehérje kölcsönhatásokat. Az egyik lehetőség az, hogy a másodlagos proteolitikus feldolgozási funkciók, hogy ki az EGF-szerű modulok, amelyek erősítik közötti kölcsönhatások merozoita és vörösvértest. Különösen fontos a MSP-1 és a feldolgozás kiolvasható az alábbi észrevételeket:

• vakcinálás EGF-szerű modulok is véd a malária, és
• gátlását a proteolitikus feldolgozás blokkok merozoita invázió.

A pontos szerepe (ek), amely MSP-1 és annak feldolgozási játszanak a merozoita invázió folyamata nem ismert. Egyéb merozoit felszíni fehérjék is részt vesznek kölcsönhatására a merozoita a eritrocita (felül tehénpásztor 2012).

Átalakítását és szekréciós sejtszervecskék

Kötődés után az eritrocita, a parazita orientációja állítható magát úgy, hogy a „apikális végén” a parazita része mellett van elhelyezve, hogy az eritrocita membrán. Ez merozoite irányváltás is egybeesik egy átmeneti vörösvértest deformáció.Az apikális membrán antigén-1 (AMA-1) hozták ez az irányváltás (Mitchell 2004). AMA-1 egy transzmembrán fehérje lokalizálódik apikális végén a merozoita és megköti eritrociták. Elleni antitestek AMA-1 nem zavarják a kezdeti érintkezése merozoite és vörösvértest ami arra utal, hogy az AMA-1 nem vesz részt merozoite kapcsolódását. De elleni antitestek AMA-1 megakadályozzák a irányváltását a merozoita és ezáltal blokkolják merozoita invázió.

Specializált szekréciós organellumok találhatók az apikális végén a invazív szakaszában Apicomplexan paraziták. Három morfológiailag megkülönböztethető apikális organellumok detektáljuk elektronmikroszkópia: mikronemák, rhoptries, és a sűrű szemcsék (táblázat). Sűrű granulátumot nem mindig szerepelnek a csúcsi organellumok és valószínűleg képviseli heterogén populációját szekretoros vezikulák.

A tartalom a csúcsi organellumok kizárták a parazita megfertőzi, ami arra utal, hogy ezek a sejtszervecskék valamilyen szerepet játszik invázió. Kísérletek Toxoplasma gondii azt jelzik, hogy a mikronemák kipréselődött első és melyek fordulnak elő kezdeti érintkezése a parazita és a fogadó (Carruthers és Sibley 1997). A növekedés a citoplazmatikus kalcium koncentrációjának és a cAMP (Dawn 2014) van társítva mikroném kisülő és vonhatja a jeltovábbítási útvonal magában foszfolipáz C, inositoltriphosphate és a kalcium-függő protein-kinázok (Sharma és Chitnis 2013).

A rhoptries lemerültek után azonnal mikronemák és a kiszabadult tartalom előfordul két lépésben, először a nyakát a rhoptry majd az izzót a rhoptry.

Sűrű granulátum tartalma megjelenése után a parazita befejezte bevitellel, és ezért általában játszik a módosítás a gazdasejt. Azonban, szubtilizin-szerű proteázok, amelyek szerepet játszanak a másodlagos proteolitikus feldolgozásáért MSP-1 (fent tárgyalt), is lokalizálták Plasmodium sűrű szemcsék (Blackman 1998, Barale 1999). Ha MSP-1 feldolgozást katalizálja ezeket a proteázok, majd legalább néhány sűrű szemcsék kell zárni idején invázió.

Specifikus kölcsönhatások és Összekötési forma

Követve merozoite irányváltás a mikronemák mentesítést azok tartalmát. Ezek mikroném fehérjék közé tartozik a számos fehérje, hogy ismert, hogy adhezinek és kötődését ezek az adhezinek receptorokhoz a fogadó vörösvértest erősíti a kölcsönhatás a vörösvértest. Lokalizált fehérjék a micromenes tartalmazza:

• EBA-175, egy 175 kDa-os ‘eritrocita kötő antigén’ a P. falciparum
• DBP, Duffy-kötő fehérje a P. vivax és P. knowlesi
• SSP2, Plasmodium sporozoita felületi fehérje-2. Is ismert, mint TRAP (trombospondin kapcsolatos ragasztó fehérje).
• Fehérjék homológ SSP2/TRAP a Toxoplasma (MIC2), Eimeria (Etp 100-nak), és a Cryptosporidium
• CTRP, circumsporozoite- és TRAP-rokon protein Plasmodium megtalálható a ookinete szakaszban

Különösen említésre méltók az EBA-175-t és DBP, amelyek felismerik szialinsavcsoportjain a glycophorins valamint a Duffy antigén, illetve (táblázat). Más szóval, ezek a parazita fehérjék valószínűleg szerepet játszanak a receptor-ligandum kölcsönhatások fehérjékkel téve a vörösvértest felszínén.Roncsolása az EBA-175 gént eredményezi a parazita váltás egy sziálsav-függő útvonalat a szialinsav-független út (Reed 2000), jelezve, hogy van némi redundancia tekintetében, hogy a receptor-ligandum kölcsönhatások. Sőt, számos rokon fehérjék EBA-175 azonosítottak P. falciparum, és töltsük fel egy olyan gén család a vörösvértest-kötő hasonló (EBL) fehérjék (Tham 2012).

Összehasonlítása szekvenciák EBA-175 és a DBP felfedi jellemző konzervált strukturális tulajdonsággal, amelyek szintén megosztott a többi EBL fehérjék. Ezek közé tartozik a transzmembrán domént és a receptor-kötő domént (ábra, módosítva Adams 1992). A receptor-kötődési aktivitás leképezve egy tartományt, amelyben a cisztein és aromás aminosavakat konzerváltak a fajok között (kék terület ábra). Ez feltételezett kötő domén megduplázzuk EBA-175. A domborzat a transzmembrán domén összhangban van a parazita ligandumok integrális membrán proteinek a receptorkötő domén téve a merozoit felszíni következő mikroném kisülés.

Tovább család adhéziós részt vesz a kötődését merozoitokban erthrocytes a retikulocita-kötő mint homológok (Rh). A család tagjai részvény homológ fehérjét eredetileg azonosított P. vivax, amely specifikusan kötődik retikulociták és szerepet játszhat a retikulocita specificitását P. vivax. Egyéb mikroném fehérjék a „TRAP” család is szerepet játszanak a helyi mozgás és/vagy sejt invázió sporozoita stádiumban és más Apicomplexa (Tomley és Soldati 2001). Mindezek a fehérjék (EBL, Rh, TRAP családok) van domének, amelyek feltehetőleg szerepet játszik a sejt-sejt adhézió, valamint a transz-membrán doménekhez azok C-terminális. Mikroném (Mn) felszabadulását tenné ki a ragasztó domének, amely aztán receptorokhoz kötődnek a gazdasejt, és ezáltal létrehozzák a csatlakozást az invazív formában (pl, merozoit vagy sporozoita), és a gazdasejt (ábra).

Abban az esetben, merozoita invázió e kölcsönhatás közvetíti között több tagja a EBL és Rh családok. Ezek a különböző adhezinek kötődnek különböző receptort a vörösvértest, és redundanciát merozoita kötődés az eritrocita (Tham 2012). Ennek egyik eleme a redundancia biztosítja egy biztonsági tervet abban az esetben egy ligandum/receptor pár sikertelen.Például, ha egy antitest elleni válasz egyik parazita ligandumok képes gátolni a kölcsönhatást a receptorával, akkor vannak más ligandumok és receptorok, amelyek ezt a szerepét kötődését. Ezen túlmenően, a bevonása több ligandum/receptor párok működő egyidejűleg erősíti a kölcsönhatás a parazita és a gazdasejt.

Ezt a kölcsönhatást tovább erősíti felszabadulását két további fehérje komplexek a nyaki régióban a rhoptries (Weiss 2016). Ezek egyike egy komplex magában RH5 (ábra). RH5 kötődik egy eritrocita felszíni fehérje néven ismert basigin. A basigin receptor esszenciális lehet az invázió P. falciparum (CROSNIER 2011). RH5 kötődik a merozoita való kölcsönhatása révén RH5 kölcsönható fehérje (Ripr), amely szintén kötődik a merozoit felszíni fehérje néven ismert cystiene gazdag védő hatású antigén (CyRPA). RH5 úgy véljük, hogy alapvető szerepet játszanak az invázióban, hogy megmarad az egész Plasmodium fajok és nyilvánvalóan nem lehet kiütötte. A többi Rh családtagok, valamint az egyes EBL családtagok, úgy tűnik, hogy több nélkülözhetők.

Egy másik fehérje komplex felszabadult a nyaktól a rhopthries magában olyan fehérjék egy csoportjának ismert RONs számára rhoptry nyak. A RONs vannak behelyezve a befogadó membrán felszabadulásukkor (ábra). RON2 kötődik AMA-1, amely lokalizált a merozoit felszínén (Tonkin 2011). Ebben az esetben a parazita szállítja mindkét ligandum és a receptor. A RON2/AMA-1 komplexet, majd is hozzájárul ehhez a kapcsolatot között kialakult merozoita és eritrocita és tovább erősíti a kötés közötti parazita és gazdaszervezet (Weiss 2016). Továbbá, RON2 és AMA-1 erősen konzervált acrossed az Apicomplexa jelezve központi szerepet ezeket a fehérjéket a invázió folyamata.

Egybeesőén szekrécióját a különböző ligandumok és azok kölcsönhatását a különböző receptorok a megjelenése egy elektron sűrű csomópont közötti eritrocita és merozoita (ábra). Szoros sejtkapcsolatok kialakulását kezdeményezheti mikroném kisülési felszabadulása követ rhoptry nyak fehérjék kiteszi a receptor-kötő domént parazita ligandumok. Feltehetően ez a szoros sejtkapcsolatok alkotják ezeknek a különböző receptor/ligandum kölcsönhatásokat. Az egymást követő felszabadulását egy ligandum és az annak kötődését a receptorhoz az aviditása a merozoit/eritrocita kölcsönhatás növekszik.

Összefoglalva:

• egy elektron-denz csomópont formák közötti apikális végén a merozoita és a fogadó vörösvértest membrán után azonnal irányváltás
• szoros sejtkapcsolatok kialakulását egybeesik kiadás az mikronemák és a nyakrésznek a rhoptries
• A fehérjék engedje a parazita által receptorokhoz kötődnek a vörösvértest felszínén, miközben rögzítve marad a merozoit
• Egy különösen figyelemre méltó ligandum/receptor pár a RON2 és AMA-1, amelyeket mind által szállított a parazita és kulcsszerepet játszanak a kialakulása a tight junction

Parazita bejegyzés

Apicomplexan paraziták aktívan támadják gazdasejt és a bejegyzés nem miatt felvétele vagy fagocitózis a gazdasejt. Ez különösen nyilvánvaló abban az esetben a vörösvértest, amelyből hiányzik a fagocita képesség. Továbbá, az eritrocita membrán 2-dimenziós submembrane citoszkeleton amely kizárja endocitózis. Ezért a lendület megalakult a parazitofor vacuole kell származnia a parazitát. Számos esemény során megtörténhet parazita belépési beleértve: 1) a zavar a a submembrane citoszkeleton a eritrocita, 2) a kialakulását a parazitofor vakuólum, és 3) és a vedlés a merozoit felszíni fehérjék. Parasite bejegyzés hajtja acto-miozin motor komplex úgynevezett glidosome.

Az eritrocita membrán fehérjék újra szétosztja idején csomópont kialakulását úgy, hogy az érintkez

Nyíl jelzi elektron sűrű csomópont között merozoite és vörösvértest. Mikrografikus a Aikawa és munkatársai (1978), J. Cell. 77:72.

ő terület mentes eritrocita membrán fehérjék. Egy merozoit szerin-proteáz, amely hasítja a vörösvértest sávot 3 leírták (Braun-Breton 1993). Mivel a központi szerepet zenekar 3 játszik a homeosztázis a submembrane csontváz, bomlástermékei vezethet lokalizált zavar a citoszkeleton. Átszervezés a submembrane citoszkeleton és a lipid építészet valószínűleg kíséri merozoite invázió (Zuccala 2011).

Mikrografikus a Aikawa és munkatársai (1978), J. Cell. 77:72

Egy kezdődő parazitofor vakuoláris membránon (PVM) formák a kapcsolódás környékén. Ez a membrán betüremkedése valószínűleg származik mind a befogadó membrán és a parazita elemek és kitágul, mint a parazita belép a vörösvértest.Összeköttetések az rhoptries és naszcens PVM néha megfigyelhetők (ábra, nyíl). Ezen túlmenően, a tartalmát a rhoptries gyakran lamellás (azaz, többrétegű) membránok és néhány rhoptry fehérjék lokalizálódnak a PVM következő inváziót, ami arra utal, hogy a rhoptries is funkcionálhatnak, PVM képződését (Sam-Yellowe 1996).

Ookinetes hiányzik rhoptries és nem alkotnak parazitofor vacuole a szúnyog középbélben hámsejtek. A ookinetes gyorsan áthaladhassanak az epiteliális sejtek és komoly károkat okozhatnak, mert fejét felé lamina basalis (Han 2000, Ziegler 2000). Hasonlóképpen sporozoiták lehet belépni és kilépni a májsejtek nékül malária-paraziták schizogoniát. Paraziták, amelyek nem mennek keresztül schizogoniát szabadon a fogadó citoplazmában, mivel ezek alatt schizogoniát vannak zárva PVM (Mota 2001). Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy a PVM szükséges intracelluláris fejlődés és nem szükséges a folyamat gazdasejt invázió. Mivel a kezdődő parazitofor vakuólumba van kialakítva, a csomópont (jelölt C féle ábrán) között, a parazita és a host lesz gyűrű-szerű és a parazita úgy tűnik, hogy mozoghat ezt a körgyűrű, ahogy az belép a bővülő parazitofor vakuólum. Ehelyett ez a mozgó csomópont húzzák elölről a parazita a hátsó ami egy előre mozgása a parazita a gazdasejt.

Mivel a parazita belép, MSP-1 számos, a merozoit felszíni fehérjék shed. Ez szórnak folyamatot közvetítik specifikus proteázok és olyan rendezett folyamat (Boyle 2014).

A Glideosome

Az invazív formája Apicomplexan paraziták gyakran mozgó formákat, hogy ez a csúszás mentén altalaj egy fajta mozgékonyságát továbbiakban siklik mozgékonyságát. “Csúszó motilitás, mint a invázió, továbbá magában foglalja a kibocsátás adhezinek, kötődés, hogy a szubsztrátumhoz, és egy fedél a adhezinek a hátsó vége a zoite. Egy különbség siklik mozgékonyságát és inváziós hogy a mikronemák és rhoptires folyamatosan kell szabadítani, mivel a szervezet mozog. Így siklik mozgékonyságát nem jár ez a viszonylag kis mozgó csomópont, hanem egy folyamatos kialakulását az új csomópontok közötti zoite és altalaj. Ezen túlmenően, a adhezinek lehasítják a felszínen a zoite mint az összenövések eléri a posterior a zoite és egy nyomvonal a ragasztó molekulák maradnak vissza a mozgó zoite a szubsztrátumhoz. A mechanizmus a motilitás és invázió meglehetősen hasonló, és így, elözönlése során a parazita szó bekúszik a gazdasejtbe keresztül a mozgó csomópont. Ezen kívül néhány apicomplexans ezt a fajta mozgékonyságát, hogy elkerülje a sejtek és áthalad a biológiai korlátokat belépés és kilépés sejteket. A fehérje komplex, hogy irányítja ezt a siklás motilitás ismert, mint a glidosome (Boucher 2015).

Modell a mozgó csomópont komplex és glidesome vezetési siklik motilitására  Besteiro (2011).

Citokémia gátolják merozoita bevitellel, de nem mellékletet, ami arra utal, hogy az az erő szükséges parazita elterjedését és csúszó motilitás alapul aktin-miozin citoszkeleton elemeit. Az a képesség, a miozin, egy motor protein, generálni erő jól ismert (pl., Izom-összehúzódás). A miozin egyedülálló a Apicomplexa már azonosították, és van rögzítve a belső membrán komplex (IMC). Az IMC utal, hogy a kettős membrán alatt fekvő plazmamembrán az invazív szakaszaiban Apicomplexan paraziták. Ez IMC tovább erősítik a sub-hártyás mikrotubulusokat fut a hossza a parazitát. Az IMC kapcsolódó miozin kölcsönhatásban van aktin részeként glidesome. A különböző adhezinek (azaz, EBL, Rh, TRAP és AMA-1) alkotó mozgó csomópont (MJ) komplexet ezután kapcsolódnak a glidesome (ábra).

Tagjai a TRAP családi és egyéb adhéziós egy konzervált citoplazmatikus domén. Ez citoplazmatikus domén kapcsolódik rövid aktin keresztül aldoláz. A aktin és a miozin vannak orientálva közötti térben a belső membrán komplexe és a plazmamembrán úgy, hogy a miozin hajtóművet a aktin felé posterior a zoite. A miozin van rögzítve a IMC és nem mozog. Ezért, a transzmembrán adhezinek áthúzzuk a folyadék lipid kettősréteg a plazmamembrán miatt kapcsolata a aktin. Így a komplex adhezinek és aktin szállítják hátsó része felé, a cella. Mivel a adhezinek vagy komplexbe receptorok a gazdasejtben, és rögzítve a gazdasejt citoszkeleton, vagy kötött, hogy a szubsztrátumhoz, a nettó eredmény egy előre mozgása során a parazita (ábra). Amikor a adhezinek eléri a hátsó vége a parazita azok proteolyitcally hasított és leválnak a zoite felületén.

Abban az esetben, sejtek invázióját a PVM és a gazdasejt membrán kell tömíteni, hogy a PVM ép és a környező a parazita és a befogadó plazmamembrán is ép. A résztvevő mechanizmusok az utolsó lépésben invázió nem ismert.

Sok fehérjék, amelyek részt vesznek a invázió folyamata azonosítottak. Ez is jelátviteli események különböző lépései között invázió (Santos és Soldati-Favre 2011). Azonban még mindig sok kell tanulnunk a sejt- és molekuláris biológiája merozoite invázió. A jobb megértése komplex folyamatában parazitainváziót vezethet a fejlődését az új terápiás megközelítések a malária és más betegségek által okozott Apicomplexans.

Osszefoglalás

Merozoite invázió egy bonyolult és rendezett folyamatot. A kísérleti modell merozoite invázió a következőket tartalmazza:

1. Kezdeti merozoita kötődését foglalja magában reverzibilis közötti kölcsönhatások merozoit felszíni fehérjék és a gazdasejt erythrocyte. Pontos szerepét MSP1 és más merozoita felületi fehérjék nem ismert.
2. Irányváltás egy ismeretlen mechanizmus eredménye a apikális végén a merozoit egymás mellett helyezkedik el, hogy az eritrocita membrán.
3. Mentesítés a mikronemák és nyakára a rhoptries egybeesik a kialakulását a tight junction között a fogadó és a parazita.
4. A szoros sejtkapcsolatok közvetíti a receptor-ligandum kölcsönhatások közötti vörösvértest felszíni fehérjék és intergral parazita membránfehérjék kitéve kisülése az apikális organellumok.
5. Lokalizált elszámolási a eritrocita submembrane citoszkeleton és képződését a kezdődő parazitofor vakuólum (PVM) korrelál a teljes kisülési a rhoptries.
6. A szoros sejtkapcsolatok válik gyűrű alakú, és van húzva hátsó része felé a merozoita kényszeríteni a merozoita az alakító parazitofor vakuólum.
7. Az erő által generált miozin motorok társított transz-membrán parazita ligandumok, az úgynevezett glidosome, mozog aktin belül a parazita.
8. Invázió teljessé bezárása a PVM és eritrocita membrán.

HOST ERITROCITA MÓDOSÍTÁSA

Miután belsejében az eritrocita, a parazita megy át trofikus fázist követő replikatív fázisban. Ez alatt az időszak intraerythrocytic a parazita módosítja a host, hogy ez egy több alkalmas élőhelyet. Például, az eritrocita membrán válik számára átjárható kis molekulatömegű metabolitok, feltehetően tükrözi igényeit aktívan növekvő parazita (lásd felvétele és permeabilitás).

Egy másik módosítás a gazdasejt vonatkozik cytoadherence a P. falciparum-fertőzött vörösvértestek az endoteliális sejtekhez, és a kapott megkötés az érett paraziták a hajszálerekben és a post-venulák. Ez megkötés valószínűséggel vezet mikrokeringés változtatások és anyagcsere zavarok, amelyek felelősek számos megnyilvánulása súlyos falciparum malária (lásd patogenézisében). A cytoadherence endothelsejtekhez ruházza legalább két előnye a parazita: 1) mikroaerofil környezetben, amely jobban megfelel a parazita anyagcsere, és 2) elkerülése a lép és későbbi megsemmisítése.

Gombok és Cytoadherence

A fő szerkezeti átalakítása a fogadó vörösvértest vannak elektron-denz kiemelkedések, vagy „gombok”, a vörösvértest membránján P. falciparum-fertőzött sejtek. A gombok által indukált a parazita és számos parazita fehérje kapcsolódik a gombok (Deitsch és Wellems 1996). Két fehérjéket, amelyek részt vehetnek a forgatógomb képződés vagy befolyásolják a gazdaszervezetet eritrocita submembrane citoszkeleton és közvetetten indukálja gombot képződését a gomb-asszociált hisztidin gazdag fehérje (KAHRP) és eritrocita membrán protein-2 (Pf EMP2), más néven MESA. Sem KAHRP sem PfEMP2 vannak téve a külső felületén az eritrocita, de lokalizált a citoplazmatikus arc a fogadó membrán (ábra). A pontos szerepeket gombot kialakulása nem ismert, de lehet, hogy alakítsák át a submembrane citoszkeleton.

A gombok úgy gondolják, hogy szerepet játszanak a zár alá a fertőzött vörösvértestek, mivel vannak érintkezési pontjai között fertőzött vörösvértest és az endothel sejtekben, és parazita fajok, amelyek kifejezik gombok mutatják a legmagasabb szintű megkötésében. Ezen túlmenően, zavar a KAHRP elvesztését eredményezi a forgatógombok és a képesség, hogy cytoadhere áramlási körülmények között (Crabb 1997). Egy polimorf fehérje, az úgynevezett  Pf EMP1, is lokalizálták a gombokat, és ki van téve a fogadó vörösvértest felszínén. A transzlokációja  PfEMP1 a vörösvértest felszínén részben attól függ, egy másik vörösvértest membrán-asszociált fehérjét nevezett  Pf EMP3 (Waterkeyn 2000). PfEMP1 valószínűleg működik, mint egy ligandum, amely receptorokhoz kötődik, gazdasejtek endoteliális sejtekben. Egyéb javasolt cytoadherence ligandumok közé tartoznak a módosított sávot-3, az úgynevezett pfalhesin (Sherman 1995), sequestrin, rifins és clag9 (Craig és Scherf 2001).

Pf EMP1 tagja a var géncsalád (Hviid 2015).Mindegyik parazita a becsült 40-60 var gének mutatnak nagyfokú variabilitást, de van egy hasonló teljes szerkezet (ábra). Pf EMP1 egy nagy extracelluláris N-terminális domént, egy transzmembrán régió és egy C-terminális intracelluláris doménnel. A C-terminális régió konzervált tagjai között a var család, és úgy gondolják, hogy horgonyt Pf EMP1 hogy az eritrocita submembrane citoszkeleton. Különösen, ez a savas C-terminális domén kölcsönhatásba léphet az alapvető KAHRP a gomb (Waller 1999), valamint a spektrin és aktin (Oh 2000).

Az extracelluláris domén jellemzi 1-5 példányban Duffy-kötő, mint (DBL) domének. Ezek a DBL domének hasonlóak a receptorkötő régiója a ligandumok részt merozoit inváziót (fentiekben tárgyalt). A DBL domének mutatnak konzervált térköz cisztein és hidrofób maradékok, de egyébként kevéssé homológiát. Filogenetikai analízis azt mutatja, hogy van öt különböző osztályba (kijelölt egy, b, g, d, és e) a DBL domének (Hviid 2015). Az első DBL mindig azonos típusú (kijelölt egy), És ezt követi a cisztein-gazdag interdomén régió (CIDR). A változó számú DBL különböző megrendelések teszik ki a maradék extracelluláris domén  Pf EMP-1.

Az egyes mitotikus ciklusban a var gének alávetni rekombináció vezető folyamatosan képződő további variánsok (Claessens 2014). Érdekes, hogy a szerkezet a var géncsalád óta van jelen, mielőtt a P. falciparum és P. reichenowi divergencia, ami történt több mint két millió évvel ezelőtt (Zilversmit 2013).

Az endoteliális sejt-receptorok

Számos lehetséges endoteliális receptorok (Box) azonosítottak a képességét vizsgálva a fertőzött vörösvértestek, hogy kötődnek a statikus tapadási vizsgálathoz (Beeson és Brown 2002). Az egyik legjobban jellemzett ezek közül az CD36, egy 88 kDa-os integráns membránfehérje megtalálhatók a monocitákon, vérlemezkék és endoteliális sejtek. A fertőzött vörösvértestek a legtöbb parazita izolátumokból kötődnek CD36 és a kötő domén lett leképezve a CIDR a  Pf EMP1 (lásd ábra). Azonban, CD36 nem került észlelésre az endoteliális sejteken az agyi erek és a paraziták a klinikai izolátumokból tapadnak mind CD36 és intracelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1). Az ICAM-1 tagja az immunglobulin szupercsalád és funkciók a sejt-sejt adhéziót. Ezen túlmenően, megkötés a fertőzött vörösvértestek és az ICAM-1-expressziót együtt lokalizálódik az agyban (Turner 1994).

A kondroitin-szulfát A (CSA) hozták a cytoadherence belül a placentán és hozzájárulhat a hátrányos hatásokat a P. falciparum a terhesség alatt. A szerepe néhány más potenciális receptorok nem egyértelmű. Például, ragaszkodás trombospondin mutat alacsony affinitású, és nem tudja támogatni kötési áramlási körülmények között. Kötődés VCAM-1, PECAM1 és E- szelektin ritkának tűnik, és kérdéseket a konstitutív expressziót endothelsejtek emelték. Azonban, cytoadherence magában foglalhatja több receptor/ligandum kölcsönhatásokat.

Rozetta egy másik ragasztó jelenség által mutatott P. falciparum-fertőzött vörösvértestek. A fertőzött vörösvértestek valamilyen parazita izolátumok kötődnek mutiple fertőzött vörösvértestek és a Pf EMP1 úgy tűnik, hogy szerepet legalább néhány rozetta. Lehetséges receptorok közé tartoznak a komplementet receptor-1 (CR1), vércsoport antigén, vagy glükózaminoglikán molekularészek egy azonosítatlan proteoglikán. (Lásd az ábrát  ábrázoló lehetséges receptor-ligandum kölcsönhatások részt rozettaképzési másik weboldalon.)

A különböző típusú DBL domének és CIDR (fentiekben tárgyalt) kötődnek különböző endoteliális sejt-receptorok (Craig és Scherf 2001). Például, DBL egy, amely tartalmazza az első domént, kötődik számos, a kapcsolatos receptorokkal rozetta képzéssel. A kötődés a CIDR a CD36 lehet felelős a rengeteg ebben a konkrét kötési fenotípus közötti parazita izolátumok.

(A weboldal által összeszerelt Hagai Ginsburg tartalmazza a részletes számadatokat ábrázoló sok szempontból a gazda-parazita kölcsönhatások, beleértve: gombot összetétele és a receptor-ligandum kölcsönhatások, Pf EMP-1-szerkezet és a kötési specificitást, endoteliális sejt-receptorok és a rozetta képzéssel. Sherman és munkatársai (2003) áttekintette a mechanizmusok cytoadherence.)

Az antigén variáció

A kódolás a cytoadherence ligandum által egy nagymértékben polimorf gén család bemutatja a paradoxon, hogy a receptor/ligandumkölcsönhatásokat általában úgy tekintik, nagyon specifikus. Érdekes, hogy szelekció különböző cytoadherent fenotípusok eredményezheti az ezzel járó változás a felszíni antigén típusa (Biggs 1992). Hasonlóképpen vizsgálata klonális parazita vonalak kiderült, hogy a változások a felületi antigén-típusú korrelál különbségek kötődés CD36 és ICAM-1. Például, a szülői vonal (A4) ragasztva egyformán jól CD36 és ICAM-1, míg az egyik A4-eredetű klónok (C28) mutatott jelentős előnyben részesítené CD36 (ábra, módosított a Roberts 1992). Kötés az ICAM-1-ben, majd váltanak panning a fertőzött vörösvértestek ICAM-1. Mindhárom parazita klón (A4, C28, C28-I) mutatott egyedi antigén típusa amint végzett agglutinációval hiper-immun szérumot.

Ábra, honnan Montgomery 2007. Arányát mutatja a különböző típusú PfEMP1 (kijelölt csoportok 1-6) kifejezve a különböző szövetekben (agy, tüdő, szív és a lép) 3 különböző betegeknél. PM30 meghalt súlyos malária vérszegénység. PM32 diagnosztizáltak mindkét agyi malária és súlyos vérszegénység. PM55 diagnosztizáltak csak agyi malária.

A kifejezés egy adott PfEMP1 eredményez egy parazita egy különálló cytoadherent fenotípus, és ez befolyásolhatja patogenezise és a betegség kimenetelét. Például, az ICAM-1 általában játszik az agyi patológiát. Ezért, paraziták expresszáló PfEMP1 amely kötődik az ICAM-1 lehet nagyobb valószínűséggel okoznak agyi malária. Tény, hogy a magasabb szintű transzkripció különösen var gének találhatók Súlyos malária, mint egyszerű malária (Rottmann 2006). Hasonlóképpen, nagyobb arányban a izolátumok, amelyek kötődnek a CSA kapjuk a méhlepényből, mint a perifériás keringésben akár terhes nők vagy gyermekek (ábra, módosítva Beeson 1999). Továbbá, a placenta malária gyakran kapcsolódik a magasabb szintű transzkripcióját egy adott var gén, amely kötődik CSA (Duffy 2006). Ez a jelenség nem korlátozódik a placenta, hogy van egy domináns expresszálódása különösen var gének a különböző szövetekben (ábra, a Montgomery 2007). Az ezt követő munka megerősítette, hogy a különböző változatai PfEMP1 különböző tropisms különböző szövetekben (Smith 2014).

Ábra, módosított a Beeson 1999 . Arányát mutatja a izolátumok, amelyek kötődnek CSA, CD36, vagy ICAM-1. A fertőzött vörösvértestek gyűjtöttünk a méhlepény, a perifériás keringés, az anya, vagy a perifériás keringés, a gyermek.

Újabban kimutatták, hogy egy eltérő részhalmaza var gének erősen átíródó következő kiválasztási az emberi agy endoteliális sejtek, és hogy ezek ugyanabban a különböző altípust amelyek kapcsolatosak az agyi malária (Aird 2014; Cunninghton 2013; Smith 2013). Ez a szövet-specifikus expresszióját különösen var gének azt jelenti, hogy a különböző szövetek kiválasztásával ki a különböző parazita populációk alapján az adott PfEMP1 kifejezve felületén a fertőzött eritrocita.

Bár megkötés számos előnyt kínál a parazita, a kifejezés felületén antigének a fertőzött vörösvértest biztosítja azt a célt a gazdaszervezet immunrendszere. A parazita számlálók a gazdaszervezet immunválaszt expresszáló antigén szempontból eltérnek, Pf EMP1 molekulák a vörösvértest felszínén. Ez lehetővé teszi, hogy a parazita, hogy elkerüljék hézagot a gazdaszervezet immunrendszere, ugyanakkor fenntartja a cytoadherent fenotípus. Ez antigén kapcsolási előfordulhat olyan gyakran, mint a 2% -os termelés hiányában immunológiai nyomást (Roberts 1992). A molekuláris mechanizmusa antigén kapcsolási nem ismert. Kísérleti bizonyítékok azt jelzi, hogy a mechanizmus nem jár párhuzamos átültetésre specifikus expresszió-kapcsolt helyeket, mint azt az afrikai tripanoszómák. Csak egyetlen var gén kifejeződik egy időben (azaz allélkizárást). A nem-expresszált gének hallgatott fehérjék, amelyek kötődnek a promoter régiót. Egy gén aktivált állapotba kerülhet átállításával, hogy egy bizonyos helyen a sejtmagban, és a kapcsolódó kromatin módosítási. Ez az expressziós helyszínen egyszerre csak egyetlen aktív gén promóter. Így a var promoter elegendő mind a hangtompító és a mono-allélikus transzkripcióját PfEMP1 allél (Voss 2006; Guizetti 2013).

Osszefoglalás

• A maláriát okozó parazita módosítja az eritrocita által exportáló fehérjéket a gazdasejt.
• Az egyik ilyen módosítás a kifejezése Pf EMP1 a vörösvértest felszínén, amely úgy működik, mint a cytoadherent ligandum.
• A kötődés a ligandum receptorokhoz gazdasejtek endotélsejtek elősegíti megkötés, és lehetővé teszi a fertőzött eritrocita, hogy elkerüljék a lépben.
• Számos Pf EMP1 gének (azaz, a var géncsalád) biztosítja a parazita olyan eszközzel, hogy változik a expresszálódó antigén a vörösvértest felszínén.
• Az antigén-variáció is korrelál különböző cytoadherent fenotípusú.

Ezek az oldalak által létrehozott és fenntartott Mark F. Wiser, Tulane University (© 1999) Utolsó módosítás: október 31, 2017.